Depois de "Guitar Hero: Aerosmith" e "Guitar Hero: Metallica", é vez do Van Halen ganhar um game da mais famosa franquia musical do videogame para chamar de seu. Como de costume, "Guitar Hero: Van Halen" traz canções da banda liderada por Eddie e Alex Van Halen e outras de artistas contemporâneos ou que se inspiraram na clássica banda de hard rock, como Foo Fighters, Foreigner, Deep Purple e Queens of the Stone Age.

O esquema é o mesmo de sempre, em que o jogador utiliza acessórios de plástico como guitarras, microfones e baterias para simular a ação da banda na frente da televisão, com a necessidade constante de acertar as notas coloridas que aparecem na tela. No entanto, o esquema não traz as novidades vistas em "Guitar Hero 5", como a possibilidade de aceitar jogadores novos no meio de uma música em execução.

O funcionamento é bastante similar ao dos outros dois jogos temáticos anteriores e mostra a evolução da banda durante sua história, entre shows mais significativos que utilizam 25 canções da banda e 3 desafios de Eddie Van Halen em solos exclusivos.

No entanto, mesmo com a vontade de narrar a história do grupo explícita até mesmo na capacidade de habilitar as roupas e perucas chamativas dos anos 80, somente a formação atual aparece de forma jogável no título, ou seja, só é possível contar com Eddie, Alex, o vocalista David Lee Roth e Wolfgang Van Halen, filho de Eddie que substituiu Michael Anthony no baixo. A fase mais melódica da banda com os vocais de Sammy Hagar, incluindo canções como "Humans Beign", "I Can't Stop Loving You", "Why Can't This Be Love" e "Dreams", foi totalmente ignorada pelo jogo, assim como as do disco "Van Halen III", com voz de Gary Cherone, sem explicações oficiais divulgadas.

Entre as canções do Van Halen incluídas no pacote estão "Runnin' With the Devil", "Panama", "Ain't Talking About Love", "Romeo Delight", "Jump" e "Beautiful Girls". Entre as músicas de convidados estão "Come to Life" do Alter Bridge, "Safe European Home" do The Clash, "Semi-Charmed Life" do Third Eye Blind, "Painkiller" do Judas Priest e White Wedding (Part 1)" de Billy Idol.