Crash Bandicoot: Mind Over Mutant" está mais para uma continuação de "Crash of the Titans", o jogo anterior da série, que para um episódio completamente novo. Isto porque uma das principais características do anterior foi mantida: a habilidade de tomar posse de determinados monstros, os Titans, que desta vez podem ser capturados e usados em momentos específicos, para atingir novas áreas.

O vilão, como sempre, é o doutor Neo Cortex, que inventa um novo tipo de aparelho eletrônico capaz de fazer de tudo, incluindo mandar mensagens instantâneas de texto, e que se torna uma febre entre os habitantes do mundo de Crash. O que eles não sabem é que o aparelho é, na verdade, uma arma para a dominação mundial. O enredo é cheio de humor e sátiras à mania dos "gadgets", como o iPod.

Determinadas criaturas do jogo trazem habilidades especiais, que podem ser usadas por Crash para acessar novas áreas e locais secretos. Para isso, o marsupial precisa capturá-las primeiro. A diferença é que desta vez ele pode guardar as criaturas em seu bolso e liberá-las quando precisar utilizar uma de suas habilidades. O mundo do jogo é aberto e livre para a exploração, com áreas interligadas para facilitar a locomoção.

Outra novidade é o modo cooperativo para dois jogadores. Com esta possibilidade, um segundo jogador pode entrar durante uma partida e tomar o controle de Coco, a irmã caçula de Crash, que possui um dom especial para encontrar tesouros escondidos. Mesmo o rato marsupial traz uma série de novas habilidades: agora ele pode escavar para encontrar itens, como um próprio animal da sua espécie o faria