O primeiro "No More Heroes" (inicialmente chamado "Heroes") não foi sucesso de vendas, mas angariou críticas positivas, tornando-se título cultuado no Wii. Apesar de poucos fãs cativos, os apreciadores das loucas aventuras do herói otaku Travis Touchdown são fervorosos e terão chance de ajudar novamente o aspirante a maior assassino do mundo.

"No More Heroes: Desperate Struggle" traz Travis em uma nova jornada, buscando vingança por um amigo assassinado. Após obter o primeiro lugar no ranking de assassinos, ele sai de férias e fica fora da cidade de Santa Destroy por alguns anos. Quando volta descobre que o amigo foi eliminado e que o local foi tomado por uma empresa que pretende explorar a metrópole, transformando-a em pólo turístico. Além disso o ranking de assassinos foi ampliado e Travis caiu do 1º para o 51º lugar. Hora de colocar tudo em ordem.

A mecânica de jogo permanece idêntica, oferecendo ação e combates tridimensionais contra vários inimigos simultaneamente em cenários pontuados por embates contra chefões. Enquanto os adversários comuns agora apresentam inteligência artificial melhorada, apresentando diversos métodos de ataque, os mestres continuam divertidos, irreverentes e exóticos, primando agora por estarem em quantidade ainda maior - há promessa até de lutas contra vários simultaneamente. Para encarar tudo isso, Travis agora dispõe de novos golpes de luta livre e até a possibilidade de empunhar duas espadas de luz simultaneamente.

A cidade de Santa Destroy, por sua vez, agora será menor, mas muito mais interessante. Em vez de ruas desertas agora há locais repletos de habitantes, veículos e atividades. Para acompanhar essa inovação, a moto de Travis, a Schpeltiger, será redesenhada, ficando ainda maior e cheia de estilo. Um exemplo das atividades extras são os minigames com empregos, que rendem dinheiro a Travis. Desta vez, muitos destes minigames terão visual retrô, ficando similares a jogos de ação da era 8-bits.

Outro elemento que adicionará variedade à fórmula do novo "No More Heroes" é a presença de outros personagens jogáveis. Além de Travis, é possível comandar Shinobu (a ninja escolar poupada por Travis no primeiro game) e Henry, irmão gêmeo do protagonista. Ainda que apenas eles estejam confirmados como jogáveis, outras velhas figuras retornam em "Desperate Struggle", como a loirinha provocante Sylvia Christel e o heró fajuto Destroyman.

Outro ponto importante é que o título preservará a violência exagerada que tanto marcou a edição norte-americana do primeiro "No More Heroes" - na Europa e Japão ela não esteve presente, sendo que todo o sangue e cenas mais fortes foram removidas. Com "Desperate Struggle" haverá na Europa o lançamento de duas edições distintas, uma censurada e outra não, visando a agradar dar aos jogadores a opção de comprar a versão que preferir.